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现如今胶质瘤的辅助治疗


    胶质瘤是颅内常见的原发性肿瘤,约占所有中枢神经系统肿瘤的42%,其中3/4以上为高级别胶质瘤。美国NCCN胶质瘤规范化治疗的基本原则为以手术为主的分类→分级→连续→个体化→综合治疗。即在尽可能保全重要神经功能的前提下,最大限度地手术切除肿瘤,而肿瘤位于重要脑功能区,手术极度困难而风险又极大者,应尽可能进行立体定向活组织检查术,对每位患者依据肿瘤的病理分类和分级以及肿瘤的分子生物学特征和患者的免疫状态再辅以放疗和(或)化疗。

1对胶质瘤患者术后综合治疗方案的制订原则
1 低级别胶质瘤(WHO Ⅰ~Ⅱ级),手术切除彻底,基因检测不提示有恶性变者,术后仅用一般辅助治疗,严密随访;

2 低级别胶质瘤,手术切除彻底,基因检测提示有恶性变者,术后则需根据肿瘤对放射线敏感性辅以放疗,体外发现有肿瘤敏感药物者还应辅以化疗,同时配合一般辅助治疗;

3 低级别胶质瘤,手术有残留,基因检测有/无恶性变,肿瘤均有复发可能,应推荐术后放疗,依据药敏试验和基因表达行个体化的化疗;

4 高级别胶质瘤(WHO Ⅲ~Ⅳ级),手术有/无残留,术后应辅以放疗,综合体外药敏试验结果和耐药基因表达给予个体化的化疗,另外还可结合免疫治疗和其它辅助治疗。

1 常规放疗:目前多主张采用局部野,常规分割照射60 Gy。一般可根据术前MRI/CT,先给予肿瘤瘤床及周围水肿带外放2 cm的区域照射46~50 Gy,然后缩野在瘤外放2 cm的区域追加剂量10~14 Gy。临床研究显示,常规分割剂量小于60 Gy,患者生存期降低;而大于60 Gy,放射性脑损伤增加,但生存期差异无统计学意义。对100例年龄>60岁的胶质瘤患者行随机分组,51例行常规照射60 Gy,49例行大剂量低分割照射15次,共40 Gy,3周,中位生存期分别为5.1、5.6个月(P=0.57)。但是有重要意义的是行大剂量低分割照射者需增加类固醇类药物的明显减少,只有23%,而常规组有49%(P=0.02),因此认为大剂量低分割照射更适宜常规照射。
普通放疗剂量一般不超过55~60 Gy,这个剂量对于控制高级别脑胶质瘤来说远远不够。因此,普通放疗在胶质瘤的治疗过程中受到一定限制。

2 精确放疗:
  高级别胶质瘤放疗后多在瘤床边缘2~3 cm范围内复发,理论上利用精确放疗可在保护正常脑组织的同时进一步提高靶区剂量,从而可能提高肿瘤局部控制率和生存率。Chan等.报道共109例高分级胶质瘤术后患者分别接受三维适形放射治疗70 Gy、80 Gy和90 Gy(均为常规分割,2 Gy/次,5次/周),其中位生存期分别为13.9、12.9和11.7个月,2年生存率分别为25%、14.6%和12.9%,差异均无统计学意义。
精确放疗的优点为:采用加速低分割分次照射,对脑肿瘤病例更符合放射生物学规律,放疗的疗程时间应尽量短,以减少肿瘤的再增殖机会,在治疗体积内含有很少正常组织时,意味着接受高剂量照射的正常组织极少,同时也意味着对高剂量照射的限制因素减少。

3 间质内放疗:将放射性同位素制成胶状液体或微小固体颗粒,用手术的方法将其置入瘤体内或瘤腔(囊)内进行放射治疗。Mehrkens等.报道Ⅱ级星形细胞瘤间质内放疗的5年生存率达54.6%,10年生存率为28.4%,特别对于直径<3.5 cm的肿瘤效果较好。
同位素间质内放疗特点:①提高了放疗的精度和强度;②提高神经细胞对放疗的耐受性;③提高乏氧肿瘤细胞的敏感性;④在治疗肿瘤的同时,可能会对周围的环境有放射性污染。
根据2008美国NCCN的临床准则:低级别胶质瘤术后常规辅以放射治疗,肿瘤瘤床给予45~54 Gy的总剂量。推荐给予高级别胶质瘤术后放射治疗,肿瘤瘤床给予54~60 Gy的总剂量。

3化学治疗

1 化疗药物的选用原则:①选择脂溶性高、分子量小、非离子化、对正常脑组织毒性较小的药物。②对于不能通过血脑屏障的药物,应选择适用于瘤腔内放置或鞘内给药。此外,还可以经动脉用高渗性药物或罂粟碱开放血脑屏障,随后动脉内注射化疗药物。③根据肿瘤细胞动力学原理,选择作用于不同周期的药物联合应用。可先选用对增殖期细胞和非增殖期细胞均有杀伤作用的非细胞周期特异性药物,行大剂量短期冲击疗法,然后再改用细胞周期特异性药物,交替使用,以提高疗效。④对颅内转移肿瘤,一般根据原发性肿瘤的病理类型来选择化疗药物。

2 常用药物
替莫唑胺(Temozolomide,TMZ):TMZ是咪唑四嗪的一个衍生物,可以通过在鸟嘌呤的O6位置上的DNA甲基化来阻断DNA的合成。口服的第二代烷化剂,由于替莫唑胺的低毒性和给药方便而受到越来越多的关注。Roger等对573例多形胶母细胞瘤患者(其中84%为术后患者)进行多中心随机对照研究,结果中位随访28个月,中位生存期单纯放射治疗组为12.1个月,同步放化疗组为14.6个月;2年生存率单纯放射治疗组为10.4%,同步放化疗组为26.5%;无进展生存期单纯放射治疗组为5.0个月,同步放化疗组为6.9个月,均有显著性统计学意义。并且同步放化疗的耐受性较好,仅有7%的患者发生Ⅲ级或Ⅳ级血液学毒性。

亚硝脲类:传统上恶性脑瘤的首选化疗药物是亚硝脲类,如卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)。非离子特性和高脂溶性使得其易于穿透血脑屏障。
Wolff等,对既往进行的364项高级别胶质瘤化疗临床试验(包括504个队列研究,共24 193例患者)进行了生存获益分析,其中72%患者为胶质母细胞瘤,22%为间变性星形细胞瘤。结果显示,患者的中位生存期为14.10个月;在62项以洛莫司汀为基础药物的化疗队列研究和15项以尼莫司汀(nimustine,ACNU)为基础药物的化疗队列研究中,患者生存获益分别为5.30个月和8.90个月。初步结论:以洛莫司汀和尼莫司汀为基础药物进行化疗的患者较卡莫司汀化疗者明显获益。这是迄今为止样本量最大的回顾性分析,证实不同亚硝脲类化疗药物在治疗高级别胶质瘤的效果之间存在差异。

3 联合化疗:临床上胶质瘤单一药物化疗往往效果不佳,主要是因为肿瘤细胞对化疗药物的耐药性,联合用药是目前解决化疗耐药问题的常用方法。多药联合化疗的优点在于它可以作用于不同的靶点和不同的细胞周期。恶性脑瘤化疗最为经典的联合化疗方案PCV,即甲基苄肼(procarbazine)、洛莫司汀和长春新碱(vincristine)。RTOG 9402临床试验将298例新诊断的间变性少突胶质细胞瘤或间变性少突星形胶质细胞瘤患者随机分为单纯放射治疗组(剂量为59.40 Gy)或4个周期的标准剂量PCV方案化疗联合后续放射治疗组(剂量为59.40 Gy)。试验结果提示:应用PCV方案化疗可使患者无进展生存期延长,但总生存率无明显改善。

4药物化疗新进展

    染色体1p和19q杂合性丢失:Kaloshi等.对149例复发性低级别胶质瘤患者进行替莫唑胺化疗。对其中86例患者进行了染色体1p和19q状态的检测,约42%患者发生1p和19q杂合性丢失,杂合性丢失率与较高的客观有效率、较长的客观有效期呈显著正相关(P=0.020,0.017)。首次证明,发生1p和19q杂合性丢失的低级别胶质瘤患者对替莫唑胺治疗较为敏感。

    MGMT基因启动子:MGMT基因启动子的甲基化状态与高级别胶质瘤患者药物化疗效果相关。对放射治疗及药物化疗的抵抗主要来自肿瘤细胞内的DNA损伤修复机制,其中MGMT负责修复亚硝脲类药物和替莫唑胺所致的烷基化或甲基化损伤。业已证实,MGMT是一项较为肯定的与恶性胶质瘤对亚硝脲类和替莫唑胺耐药相关的指标。Hegi等、对参与EORTC 26981和22981以及NCIC CE3临床试验的573例患者中的206例进行MGMT基因启动子甲基化状态检测,其中93例(45.15%)患者MGMT基因启动子发生甲基化,换言之,无MGMT表达的患者无论接受单纯放射治疗还是放射治疗联合替莫唑胺化疗,均可获得较好的生存效果。
尽管目前对脑胶质瘤患者的药物化疗已取得部分进展,但其整体治疗效果仍不十分理想,对其中的难点和热点问题仍应继续开展研究,以期提高整体治疗效果。根据2008美国NCCN的临床准则:推荐替莫唑胺作为一线高级别胶质瘤化疗药物。

4基因治疗

    目前常用的基因治疗策略可分为三种途径:第一种是以杀伤肿瘤细胞为目的的基因治疗,包括自杀基因治疗、免疫基因治疗、溶瘤病毒治疗等。第二种是以纠正肿瘤细胞的生物学性状为目的的基因治疗,包括转染抑癌基因和原癌基因反义基因治疗等。第三种是破坏肿瘤血管为目的的基因治疗,包括反义基因及抑制血管生成基因治疗等。Miguel等
   
    研究发现抑癌基因EMP3超甲基化与胶质瘤预后有关。有学者在研究生存期不同的两组胶质母细胞瘤时发现,生存期短于1.5年的病例组中MDM2蛋白明显高于3年以上组。Ramnarain等,研究发现EGFRⅧ—HB—EGF—wildtype EGFR自分泌环在胶质瘤细胞EGFRⅧ信号转导中具有重要作用。

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